O que é síndrome hemofagocítica HLH/MAS: sinais, exames e manejo

A síndrome hemofagocítica (HLH) e sua forma associada a doenças reumatológicas, a síndrome de ativação macrofágica (MAS), são síndromes hiperinflamatórias que podem evoluir rapidamente para falência multiorgânica se não reconhecidas e tratadas precocemente. Este texto, dirigido principalmente a profissionais de saúde, apresenta definição, fisiopatologia, critérios diagnósticos, exames-chave, diagnóstico diferencial e orientações práticas de manejo inicial, com ênfase em encaminhamento a centros especializados quando necessário.

Definição e fisiopatologia da HLH/MAS

HLH é caracterizada por ativação imune desregulada com proliferação e ativação de macrófagos e linfócitos T, resultando em liberação excessiva de citocinas (tempestade de citocinas). MAS refere-se à HLH desencadeada por doenças reumatológicas ou auto-inflamatórias. Mecanismos principais incluem:

• produção excessiva de interferon-gama (IFN-γ) e outras citocinas pró-inflamatórias;
• ativação persistente e disfunção de células NK e células T citotóxicas;
• hemofagocitose por macrófagos em medula óssea e outros tecidos;
• lesão orgânica por inflamação sistêmica, coagulopatia e disfunção hepática.

É imprescindível diferenciar HLH/MAS de sepse, choque tóxico ou outras síndromes inflamatórias, pois o tratamento imunomodulador específico altera o prognóstico.

Causas e classificação

Classicamente, HLH subdivide-se em:

• HLH primária (hereditária): mutações em genes de citotoxicidade (ex.: perforina) — mais frequente na infância, mas possível em adultos;
• HLH secundária: associada a infecções (notadamente EBV), neoplasias hematológicas (linfomas), doenças autoimunes e reações a medicamentos; MAS é uma forma de HLH secundária vinculada a doenças reumatológicas.

Gatilhos comuns: infecções virais (EBV, CMV, influenza), linfomas, doenças autoimunes e fármacos.

Sinais de alerta clínicos em HLH/MAS

O reconhecimento precoce depende da suspeita clínica. Achados frequentes:

• febre persistente e de difícil controle;
• hepatomegalia e esplenomegalia;
• citopenias de linha múltipla (anemia, trombocitopenia, neutropenia);
• elevação marcante de ferritina (hiperferritinemia) — valores muito elevados sugerem HLH, embora não sejam exclusivos;
• hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia;
• elevação de transaminases e disfunção hepática;
• sinais de coagulopatia com aumento do D-dímero;
• manifestações neurológicas em fases avançadas (confusão, convulsões).

Exames laboratoriais-chave

O diagnóstico integra achados clínicos e laboratoriais. Exames prioritários:

• Ferritina sérica: frequentemente muito elevada; valores >500 ng/mL entram nos critérios, e níveis muito altos aumentam a suspeita;
• Triglicerídeos: hiperlipidemia (>265 mg/dL) frequentemente presente;
• Fibrinogênio: tipicamente reduzido (<1,5 g/L em muitos casos);
• Hemograma: citopenias em ≥2 séries celulares;
• sCD25 (receptor solúvel de IL‑2) e atividade de NK: marcadores de ativação linfocitária e disfunção imune, quando disponíveis;
• Provas de função hepática e renal, coagulograma e teste de pesquisa viral (EBV por PCR, CMV, HIV, hepatites) para investigação de gatilhos;
• Biópsia de medula óssea: pode demonstrar hemofagocitose, mas sua ausência não exclui HLH;
• ferritina, HScore e critérios HLH-2004 são ferramentas complementares para apoio diagnóstico em adultos e crianças.

Critérios diagnósticos (HLH-2004 e HScore)

Os critérios HLH-2004 exigem 5 de 8 achados, enquanto o HScore é uma escala de predição útil em adultos que combina febre, esplenomegalia, citopenias, ferritina, triglicerídeos, enzimas hepáticas e outros parâmetros. Use essas ferramentas em conjunto com a avaliação clínica e busca ativa por gatilhos infecciosos e neoplásicos.

Diagnóstico diferencial

As principais condições a serem distinguidas incluem:

• sepse grave e choque séptico com falência orgânica;
• infecções virais invasivas que mimetizam ou desencadeiam HLH (ex.: EBV);
• malignidades hematológicas, especialmente linfomas T/NK;
• DRESS e reações medicamentosas sistêmicas;
• doenças autoinflamatórias com hiperferritinemia.

Encaminhe precocemente para avaliação multidisciplinar (hematologia, infectologia, reumatologia e terapia intensiva) para elucidação diagnóstica.

Manejo inicial e encaminhamento

Diante de suspeita alta de HLH/MAS, a intervenção não deve aguardar confirmação laboratorial completa. Recomendações práticas:

• encaminhamento imediato a centro com experiência em HLH;
• investigação rápida do gatilho (PCR para EBV/CMV, estudos de imagem e biópsias quando indicados);
• suporte intensivo: monitorização hemodinâmica, suporte ventilatório, correção de coagulopatia e reposição de plaquetas conforme necessidade;
• início precoce de corticosteroides de alta dose (por exemplo, dexametasona) quando a suspeita clínica for alta;
• considerar IVIG em cenários selecionados, principalmente se houver componente autoimune;
• decisões sobre etoposídeo, ciclosporina ou terapias alvo (emapalumab — anti‑IFN‑γ, anakinra — anti‑IL‑1, ruxolitinib — inibidor de JAK) devem ser coordenadas por centros especializados e com base no gatilho e na gravidade clínica.

Estratégias terapêuticas específicas

• regimes baseados em protocolos HLH-94/HLH-2004 (etoposídeo + dexametasona ± ciclosporina) em casos confirmados ou gravemente suspeitos;
• terapias dirigidas (emapalumab, anakinra, ruxolitinib) para casos refratários ou quando indicadas pelo perfil etiológico;
• transplante de células‑tronco hematopoéticas considerado em HLH hereditária ou formas refratárias com alto risco de recidiva;
• tratamento direcionado do gatilho (por exemplo, quimioterapia para linfoma ou antivirais quando indicados).

Quando internar e prioridades no manejo hospitalar

Internação em unidade de alta complexidade é indicada para pacientes com:

• instabilidade hemodinâmica;
• falência de órgãos (hepática, renal, respiratória ou neurológica);
• coagulopatia progressiva ou sangramento ativo;
• suspeita de neoplasia associada;
• necessidade de terapias intravenosas intensivas ou monitorização invasiva.

Ações práticas para o médico clínico

• solicitar urgentemente ferritina, triglicerídeos, fibrinogênio e hemograma completo; quando disponíveis, incluir sCD25 e atividade de NK;
• realizar investigação infecciosa ampla (EBV/CMV/HIV/hepatites) e busca de gatilho neoplásico com imagem e biópsias conforme suspeita;
• iniciar corticosteroides de alto porte se a suspeita for alta, reavaliando resposta a cada 24–48 horas;
• consultar hematologia e reumatologia precocemente e avaliar necessidade de transferência para centro especializado;
• verificar com farmácia hospitalar a disponibilidade de terapias alvo (emapalumab, anakinra, ruxolitinib) e protocolos locais.

Informação para pacientes e familiares

HLH/MAS é uma condição rara e grave, mas o diagnóstico precoce e o tratamento direcionado aumentam as chances de recuperação. É importante explicar:

• que o diagnóstico envolve avaliação por vários especialistas e exames complementares;
• que o tratamento pode incluir medicamentos imunossupressores e terapias alvo que exigem monitorização de efeitos adversos;
• a necessidade de acompanhamento a longo prazo, orientações sobre vacinação e vigilância para infecções e, quando aplicável, discussões sobre transplante e adesão ao tratamento (veja informações sobre educação terapêutica e adesão).

Para apoio na interpretação de exames de rotina e embasamento clínico, consulte materiais como a página sobre interpretação de exames de rotina no consultório e protocolos institucionais em protocolos clínicos e diretrizes práticas, quando aplicáveis ao contexto local.

Resumo prático e próximos passos em HLH/MAS

HLH/MAS exige alta suspeita, investigação etiológica rápida (incluindo pesquisa de EBV e neoplasia), exames laboratoriais prioritários (ferritina, triglicerídeos, fibrinogênio, hemograma) e início precoce de suporte e imunomodulação (corticosteroides). Em casos moderados a graves, a coordenação entre hematologia, reumatologia, infectologia e terapia intensiva e o encaminhamento a centro de referência são determinantes para o desfecho. Mantenha em mente termos e ferramentas úteis como HScore, HLH-2004, hiperferritinemia, citopenias e opções terapêuticas (etoposídeo, anakinra, emapalumab) ao conduzir a avaliação e o tratamento.

Referências e recursos

• Critérios HLH-2004 e HScore para avaliação diagnóstica.
• Protocolos institucionais de manejo de HLH/MAS e diretrizes locais.
• Artigos recentes sobre terapias alvo (emapalumab, anakinra, ruxolitinib) e regimes com etoposídeo.

Se precisar, posso revisar este texto para uma versão voltada exclusivamente a pacientes (linguagem ainda mais acessível) ou para um público acadêmico (com referências formais e citações completas).